La tecnologia CRISPR è forse una delle più interessanti e innovative degli ultimi anni tanto da essersi ritagliata sempre più spazio nel mondo scientifico. Attraverso questo metodo è possibile impiegare la proteina Cas9 come una sorta di forbice molecolare in grado di tagliare sequenze di DNA e modificare, così, il corredo genetico della cellula.
In un recente studio pubblicato su Science Advances[1], però, la CRISPR è stata utilizzata in maniera differente, fungendo da interruttore di alcuni geni piuttosto che da forbice. La tecnologia utilizzata è chiamata editing epigenetico ed è in grado di inviare un messaggio di accensione o spegnimento ad una specifica area del DNA, attivandone o inibendone l’espressione. In questo caso i ricercatori sono riusciti a inibire i cambiamenti epigenetici causati dall’abuso di alcol in età adolescenziale.
La tecnologia CRISPR e l’editing epigenetico
Queste informazioni che noi inviamo al DNA prendono il nome di epigenoma, un termine che sta ad indicare ciò che sta attorno al genoma vero e proprio. “L’epigenoma deriva dalla codificazione genetica della informazione ambientale e sociale che nel complesso regola la espressione epigenetica del genoma, delineando come conseguenza il profilo delle nostre attitudini mentali e di comportamento che sono alla base dei nostri stili di vita”[2].
In questo esperimento gli scienziati hanno utilizzato dei ratti, a cui è stata indotta la dipendenza da alcol, per valutare la reversibilità dei cambiamenti epigenetici causati da questa abitudine. Il consumo di alcol in età precoce ha effetti sulla regolazione genica della proteina Arc, responsabile della comunicazione tra neuroni. Il suo abuso limita la capacità di espressione dell’Arc nell’amigdala, situata nel lobo temporale del cervello e responsabile della gestione delle emozioni[3].
Back to the past
Gli scienziati hanno osservato che, se esposti a sostanze alcoliche in un periodo preciso della loro crescita, i topi adulti preferiranno il loro consumo all’acqua. In più, posti in un labirinto con due livelli di illuminazione preferiranno quello più buio, denotando un maggiore livello di ansia.
Una volta stabilita la dipendenza da alcol, i ricercatori hanno tentato di riportare la situazione ad una fase antecedente, utilizzando una terapia a base di CRISPR, sfruttando un vettore virale. Missione compiuta. L’espressione del gene è tornata a prima dell’abuso di alcol, così anche il comportamento.
Per il momento si tratta di un esperimento compiuto su cavie da laboratorio. Esperimenti simili a livello di epigenetica sono ancora lontani da fornire risultati certi e la comunità scientifica è divisa sui risultati e sulla loro efficacia.
La tecnologia CRISPR: editing epigenetico vs editing genetico
Ma che differenza c’è tra editing genetico ed epigenetico? In apertura di questo articolo abbiamo visto che l’epigenetica non opera modificando la struttura del DNA ma generando cambiamenti chimici tramite dei costrutti ingegnerizzati che governano la funzione del genoma. “La tecnologia di editing epigenetico CRISPR-Cas prende in prestito gran parte della sua metodologia di targeting dal suo predecessore di editing genomico: il sistema CRISPR-Cas9 di tipo II”[4].
Sia l’editing genomico che epigenetico sfruttano il costrutto Cas con RNA a guida singola (sgRNA) per indurre cambiamenti in un’area sito-specifica del genoma. Nel caso epigenetico, però, la variante Cas viene ingegnerizzata in modo tale da legarsi al DNA anziché tagliarlo.
Come detto, attualmente buona parte degli studi riguardano cavie da laboratorio e la ricerca scientifica di base ma sempre più scienziati guardano con interesse questo ramo per lo sviluppo di una medicina di precisione, a misura di paziente.
Editing epigenetico: totale fiducia o giusta cautela?
Attualmente l’uso dell’editing epigenetico a scopi terapeutici è ancora ad una fase iniziale. Si capisce bene il motivo per cui susciti così tanto interesse: non modificando il DNA viene percepito come una modifica reversibile. Tuttavia, dicono gli esperti, ciò potrebbe portare ad un eccessivo senso di sicurezza sottostimando i rischi e i risvolti etici.
Non solo. Quando si parla di epigenetica appare difficile capire quali siano gli effetti provocati da tale modificazione proprio perché i confini stessi di ciò che può e non può fare sono ancora troppo labili.
“I marcatori epigenetici sono dinamici e spesso cambiano in risposta all’ambiente della cellula. Tuttavia, le tecniche di profilazione dell’epigenoma esistenti forniscono solo un’istantanea di ciò che sta accadendo nell’epigenoma in un dato momento. Qualunque stato epigenetico sia convalidato in un dato momento e in un determinato ambiente chimico potrebbe non essere confermato di nuovo in seguito, poiché i cambiamenti ambientali possono influenzare lo stato modificato”[5].
E queste non sono che solo alcune delle considerazioni che ruotano attorno a questa tecnologia. Insomma, se è vero che la ricerca medica sta andando in quella direzione, i punti interrogativi sono ancora molti ma, almeno sulla carta, per chi affronta le conseguenze di un abuso di alcol, quelle che arrivano dall’editing epigenetico sono buone notizie.
[1] J. P. Bohnsack, H. Zhang, et.al. “Targeted epigenomic editing ameliorates adult anxiety and excessive drinking after adolescent alcohol exposure”, Science Advances, 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abn2748, consultabile al seguente indirizzo: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn2748
[2] Paolo Manzelli, “Epigenoma”, Edscuola, 2021. Consultabile al seguente indirizzo: https://www.edscuola.eu/wordpress/?p=149468
[3] Anna Meldolesi, “CRISPR resetta i danni dell’alcol”, Le Scienze, 2022. Consultabile al seguente indirizzo:
[4] C. Huerne, N. Palmour, A. Ruohao Wu, et al. “Auditing the Editor: A Review of Key Translational Issues in Epigenetic Editing”, Mary Ann Liebert, Inc Publishers, 2022. https://doi.org/10.1089/crispr.2021.0094 Consultabile al seguente indirizzo: https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/crispr.2021.0094
[5] Ibidem.
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Autore articolo
Martina Shalipour Jafari
Redattrice
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